revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
en genérico
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a
nálisis
prevista. Las
friable pills
se pulverizaban
bajo la presión del dedo pulgar y así se
recogía en la publicidad de la época,
como se muestra en la figura 1. Según
el Dr. Upjohn las
friable pills
deberían
disgregarse en contacto con los fluidos
gástricos favoreciéndose así el proceso
de absorción. A finales de 1886, este
método de fabricación se aplicaba a
más de 200 formulaciones de extractos
vegetales, alcaloides, glucósidos, etc.
La disgregación se consideraba enton-
ces un proceso crítico para asegurar
la eficacia terapéutica, aunque tardó
varias décadas en ser considerada en los
códigos oficiales.
El ensayo de disgregación aplicado a
formas sólidas orales se describe por
primera vez en 1934, incorporándose en
la Farmacopea Helvética como un control
de calidad en los laboratorios farmacéu-
ticos. El test fue adoptado en 1945 por la
Farmacopea Británica y por la Farmaco-
pea de Estados Unidos en 1950.
Las píldoras de Upjohn no fueron bien
recibidas por muchos médicos, que se in-
clinaban por prescribir las formulaciones
clásicas. Además, pronto se señaló que la
disgregación de las píldoras no aseguraba
la absorción de los fármacos incorpora-
dos a la formulación.
Respuesta terapéutica
En los años 60 del siglo pasado, varios
estudios con antiinflamatorios, antiepi-
lépticos, etc. confirmaron que la disgre-
gación es condición necesaria aunque
no suficiente para asegurar la respues-
ta terapéutica. Se precisa la disolución
del fármaco como condición previa al
paso a través de la barrera intestinal
hasta completar la absorción. En los
años 70, la FDA incorpora el ensayo
de disolución en el control de formas
sólidas orales de liberación inmediata, y
en 1997 adopta el test f2 para aceptar
la similitud entre varios perfiles de
disolución. El
Consejo Internacional
para la Armonización de los Requisitos
Técnicos para Productos Farmacéuticos
de Uso Humano
(ICH) adopta el test de
disolución Q4B ANEXO 7 (R2) en 2010.
Este ensayo permite asegurar la ho-
mogeneidad entre los diferentes lotes
en la producción industrial de formu-
laciones sólidas orales. Si se cumplen
los criterios de similitud en los perfiles
de disolución se mantiene la misma
biodisponibilidad.
La solubilidad y la permeabilidad intesti-
nal de los fármacos son ahora esenciales
en el diseño de formulaciones sólidas de
administración por vía oral. Estas propie-
dades están recogidas en
DrugBank
, una
base de datos que, actualmente, contiene
información relevante de 8.206 fármacos
autorizados por la FDA y más de 6.000
que se encuentran en diferentes fases de
desarrollo.
Bioexenciones
En el año 2000, la FDA publica la guía
en la que el ensayo de disolución se
considera como variable subrogada
en los estudios de biodisponibilidad,
esenciales en el desarrollo de medica-
mentos genéricos. Las bioexenciones
permiten establecer la bioequivalencia
recurriendo a la similitud en los perfiles
de disolución sin necesidad de recurrir
a los estudios farmacocinéticos en
voluntarios sanos requeridos para la
autorización de los medicamentos ge-
néricos. Con ello, se reducen los costes
de desarrollo y los riesgos potenciales
de la exposición. En los países en vías
de desarrollo, las bioexenciones son
una garantía para asegurar la calidad
de los productos farmacéuticos. La
EMA incorpora esta novedad en la ‘Guía
de Investigación de Bioequivalencia
en 2010’. La guía agrupa los fármacos
en cuatro clases (1-4), según los datos
de solubilidad y permeabilidad intes-
tinal de acuerdo al
Biopharmaceutics
Classification System
(SCB) propuesto
por Amidon en 1995. Las bioexenciones
son aplicables en la EMA a los fármacos
incluidos en la clase 1 (alta solubilidad-
alta permeabilidad) y en la clase 3 (alta
solubilidad-baja permeabilidad).
En 2015, se produce la armonización de
los principales criterios para establecer
las bioexenciones por la EMA, la FDA
y la OMS. Sin embargo, aún persisten
diferencias en las exigencias para
considerar un fármaco muy soluble
in vitro y muy permeable in vivo. Las
bioexenciones-SCB han sido adoptadas
posteriormente por otros países como
Canadá
y
Australia
.
En 2005,
Wu
y
Benet
confirmaron que los
fármacos con elevada permeabilidad in-
testinal sufrían una degradación metabó-
lica mientras que aquellos con baja per-
meabilidad se eliminaban prácticamente
inalterados por excreción renal. Surge
así la
Biopharmaceutics Drug Disposition
Classification
(BDDCS) que permite pre-
decir la contribución de los transportado-
res y enzimas a la biodisponibilidad de los
fármacos así como valorar su potencial
de interacciones. Ambas características
son esenciales en el desarrollo de nuevos
medicamentos.
El Dr. Upjohn fue un pionero al predecir
la necesidad de conocer el comporta-
miento biofarmacéutico de las formu-
laciones farmacéuticas orales. Además,
impulsó la tecnología farmacéutica en
los inicios de la producción industrial
de medicamentos en América. Así lo
reconoció la ciudad de Kalamazoo, sede
de la empresa, en el estado de Michi-
gan (EE.UU.) al nombrarle “ciudadano
distinguido” por sus valiosas aportacio-
nes a la comunidad.
Durante casi 100 años, la compañía
Upjohn explotó su invención, transfor-
mándose en 1995 en Pharmacia, que fue
adquirida por Pfizer en 2002. En 2011, la
multinacional Pfizer inició las actividades
de su división de genéricos en España,
Pharmacia Genéricos.
“La solubilidad y la
permeabilidad intestinal
de los fármacos son
esenciales en el diseño de
formulaciones sólidas de
administración por vía oral”
