revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
en genérico
9
a
nálisis
como sus variabilidades inter (medida
de la diferencia entre individuos) e
intraindividuales (medida de las dife-
rencias dentro de un mismo individuo),
evaluadas siempre en el medicamento
de referencia, y reducir estas variabili-
dades controlando las características
de los individuos en los que se realiza
el estudio (adultos, voluntarios sanos
no fumadores, etc.). Es decir, el cono-
cimiento de la variabilidad farmacoci-
nética tanto inter como intraindividual
del medicamento innovador constituye
un factor determinante en el desarrollo
de los medicamentos genéricos. Estos
dos componentes de la variabilidad
farmacocinética establecidos en el
medicamento de referencia afectan
también al medicamento genérico.
En consecuencia, la existencia de estas
variabilidades en ambos tipos de me-
dicamentos hace imposible la igualdad
de sus respectivas biodisponibilidades
y por ello, cuando se comparan, no se
pueden aplicar criterios determinísti-
cos sino principios de similaridad que
han sido establecidos por las agencias
reguladoras, mediante la exigencia de
unos límites de bioequivalencia que
garanticen que no existan diferencias
significativas en la eficacia y seguri-
dad entre el medicamento genérico y
el innovador. Un estudio de bioequiva-
lencia que comparase el medicamento
de referencia consigo mismo pondría
de manifiesto la existencia de estos
componentes de variabilidad y el
hecho de que la biodisponibilidad no
sería idéntica entre los grupos compa-
rados, aunque estuviesen recibiendo el
mismo medicamento.
La realización de ensayos de diseño
cruzado, habitual en los estudios de
bioequivalencia, estima el componente
de variabilidad interindividual, ya que
todos los individuos que participan en
el estudio reciben ambas formulaciones
(referencia y potencial genérico). Por
tanto, cada individuo actúa como su pro-
pio control, de manera que la diferencia
entre formulaciones no estará sesgada
por la variabilidad interindividual.
Por otra parte, el hecho de que este tipo
de estudios se realicen habitualmente en
voluntarios sanos, al tratarse de un grupo
homogéneo de individuos, presentan una
menor variabilidad intraindividual que la
que presentarían los pacientes a los que
está destinado el fármaco, lo que permite
aumentar la sensibilidad para detectar
diferencias entre las formulaciones
comparadas.
Tamaño de la muestra
Otro aspecto importante de los estudios
de bioequivalencia es la determinación
del tamaño de la muestra. Es decir,
el número de individuos que deben
incluirse en el estudio para poder cumplir
los requerimientos establecidos por las
agencias reguladoras para la autorización
de genéricos. Este número se establece
también teniendo en cuenta la varia-
bilidad intraindividual observada en
estudios preliminares o en los ensayos
clínicos realizados con el medicamento
de marca o referencia. Es importante,
en consecuencia, tener en cuenta que la
variabilidad afecta tanto al medicamento
genérico como al de referencia, aspecto
que no parece ser valorado en algunas
guías o documentos de consenso que
consideran que solo afecta a los genéri-
cos. Así, la Guía Oficial de Práctica Clínica
en Epilepsia (2012) de la
Sociedad Espa-
ñola de Neurología
(SEN) señala entre los
inconvenientes sobre la utilización de los
genéricos «variaciones en la biodisponi-
bilidad, efecto terapéutico, seguridad y
tolerabilidad con el original».
En la misma guía, la SEN señala otro in-
conveniente de los genéricos en relación
a los medicamentos innovadores: «dife-
rencias en manufactura y excipientes».
Estas diferencias son posibles aunque
poco relevantes y sus consecuencias
nulas debido a que todas las formula-
ciones sólidas deben superar el ‘test
de disolución’ previo a los ensayos de
bioequivalencia exigidos para autorizar
los genéricos. La superposición de los
perfiles de disolución de las formulacio-
nes comparadas suprime la influencia
de los posibles cambios en la producción
farmacéutica.
Actualmente, la FDA está desarrollando
diferentes proyectos en colaboración
con instituciones académicas y hospita-
larias que tratan de confirmar, me-
diante evaluación clínica, la validez de
la bioequivalencia de antiepilépticos e
inmunosupresores. Con ello se pretende
eliminar definitivamente la descon-
fianza hacia los genéricos que plantean
algunos prescriptores.
Por todo ello, resulta sorprendente que
con frecuencia se atribuyan los fracasos
terapéuticos a las características del
paciente cuando se trata del medica-
mento de marca y se responsabilice al
medicamento cuando se administra el
genérico.
“Se están desarrollando
diferentes proyectos
que tratan de
confirmar la validez
de la bioequivalencia
de antiepilépticos e
inmunosupresores”
