REVISTA EN GENÉRICO NÚMERO 33

cas. La constante de absorción, Ka, refleja la velocidad con la que los fármacos se incorporan a la circulación sistémica, mientras que Ke, la constante de elimi- nación, refleja la velocidad con la que los fármacos se eliminan del organismo, por metabolismo y/o excreción. Para la gran mayoría de los fármacos que se adminis- tran por vía oral, el valor de Ka es superior a Ke. En consecuencia, cuanto más rápido se complete el proceso de absorción, mayor será el valor de C max (concentración sérica máxima) disminuyendo el valor de t max (tiempo al que se alcanza el valor de C max ). En las formulaciones de liberación prolongada se produce un descenso en los valores de Ka pudiendo llegar a ser inferiores a los de Ke. En estas situacio- nes, la evolución de las concentraciones séricas del fármaco pasa a estar controla- da por la Ka y no por la Ke, a diferencia del comportamiento de las formulaciones de liberación inmediata. FENÓMENO FLIP-FLOP El término flip-flop en lengua inglesa suele ser traducido por cambio de opinión o dirección. Dicho término también se utiliza en algunas áreas técnicas como la electrónica o la informática con traduc- ciones específicas. En farmacocinética el fenómeno flip-flop hace referencia a todas aquellas situaciones en las que el valor de Ka es inferior a Ke, lo que repercute en un enlentecimiento de la fase de eliminación del fármaco del organismo. Algunos fármacos con bajo peso mole- cular, con una semivida de eliminación corta y sustratos de los transportadores intestinales, incluidos en las clases 3 y 4 del BDDCS ( Biopharmaceutics Drug Dispo- sition Classification System ), constituyen buenos candidatos para ser incorporados en formulaciones que den lugar al fenó- meno de flip-flop . Ello permitiría disminuir su velocidad de eliminación y su adminis- tración a intervalos más prolongados de los que precisarían si se administran en formas de liberación rápida. El fenómeno de flip-flop se presenta con frecuencia con las proteínas terapéuticas que se administran, como es habitual, por vía parenteral. La eritropoyetina es un ejemplo bien conocido donde el flip-flop permitió ampliar el intervalo de dosifica- ción recurriendo a la administración por vía subcutánea sin comprometer la efica- cia clínica en relación a la vía intravenosa y mejorando la eficiencia del tratamiento en pacientes renales. En las formulaciones de liberación pro- longada como consecuencia del flip-flop las concentraciones séricas no están controladas por el aclaramiento intrínse- co del fármaco sino por la velocidad y ex- tensión de su absorción gastrointestinal. Ello provoca un cambio en la velocidad de eliminación que estará condicionada por la velocidad de incorporación a la circulación sistémica, como se aprecia en la figura 1. En ella se representa el perfil de la evolución de concentraciones de fármaco tras su administración por vía oral de una formulación de liberación rápida (A) y otra de liberación lenta que presenta el fenómeno de flip-flop (B). El flip-flop permite ampliar el intervalo de dosificación y reducir las fluctuaciones en las concentraciones séricas (C max / C min ) lo que contribuye, en ocasiones, a mejorar la seguridad de los medica- mentos (ej. nifedipina, valproato, cloruro potásico, etc.). EFICACIA CLÍNICA La caracterización de este fenómeno se lleva a cabo aplicando diferentes softwares de farmacocinética como el WinNonlin ampliamente utilizado a nivel internacional tanto en el área académica como en los centros de investigación de la industria farmacéutica. WinNonlin per- mite analizar este fenómeno, cuantificar su magnitud y ajustar los datos de con- centración sérica-tiempo obtenidos por diferentes vías de administración utili- zando el valor intrínseco de la constante de eliminación Ke del fármaco obtenido tras su administración intravenosa. En las formulaciones de liberación prolongada que presentan fenómeno de flip-flop es insuficiente la aplicación de los mismos criterios establecidos de comparación de C max y AUC (área bajo la curva de concentraciones séricas) para establecer la bioequivalencia de los medicamentos genéricos. En estas situaciones es necesario asegurar una eficacia clínica similar mediante cambios en el diseño de los ensayos de bioequivalencia incorporando los estudios pK/pD (farmacocinética/far- macodinamia). En 2003, la Administración de Alimen- tos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, en sus siglas en inglés) incorpora un nuevo parámetro, el AUC parcial (pAUC) que refleja la exposi- ción sistémica en un tiempo especí- fico directamente relacionado con la relevancia clínica ( Time Windows ). Este nuevo parámetro es incorpora- do a las PSBEGL ( Product-Specific Bioequivalence Guidelines ) impulsadas desde finales de 2013 también por la EMA. En 2018, el Gobierno de Canadá introduce (pAUC) en la evaluación de bioequivalencia para la autorización de medicamentos genéricos con libera- ción prolongada como se recoge en el documento ‘ Comparative bioavailability standards: formulation used for syste- mic effects ’. En los próximos años, como conse- cuencia de la expiración de las paten- tes, se producirán nuevos medicamen- tos genéricos de liberación controlada, desarrollados gracias a los avances en Tecnología Farmacéutica con el apoyo de disciplinas como la Biofarmacia, la Farmacocinética y la Farmacodinamia. Vía iv Vía iv In(C p ) Tiempo In(C p ) Tiempo Ka>Ke Ka>Ka Vía oral Vía oral A B Fig. 1. Efecto del fenómeno “flip-flop” (B) en el aclaramiento. LAS FORMULACIONES SÓLIDAS ORALES CONTINÚAN OCUPANDO UNA POSICIÓN DE LIDERAZGO EN EL MERCADO FARMACÉUTICO MUNDIAL www.aeseg.es | 25 a nálisis NÚMERO 33 | ABRIL 2021