REVISTA EN GENÉRICO NUMERO 29

por vía oral y a sistemas multiparticulares, formulaciones parenterales de libera- ción controlada, comprimidos bucales, sistemas transdérmicos, formulaciones nasales, etc. Las limitaciones de la validez de las corre- laciones in vitro - in vivo están relaciona- das con las propiedades físicoquímicas y farmacocinéticas de los principios activos (ej. cinética no-lineal), el diseño de la formulación (ej. liberación controlada) y la metodología utilizada en el modelo matemático seleccionado. La absorción gastrointestinal de fármacos es un proceso complejo que está afectado por diferentes factores: físicoquímicos (pKa, solubilidad, estabilidad, lipofilicidad, etc.) y fisiológicos (pH, flujo gastrointes- tinal, vaciado gástrico, mecanismos de absorción, etc.). Además, este proceso puede verse afectado por las interacciones con otros medicamentos, componentes de la dieta y productos de fitoterapia, así como por la formulación farmacéutica incluyendo, por supuesto, los excipientes necesarios para su producción industrial. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Pese a esta complejidad el profesor Ami- dón comprobó que la absorción gastroin- testinal está controlada por la solubilidad, la velocidad de disolución y la permeabili- dad, lo que permitió proponer el SCB. Esta clasificación pasó pronto de ser una pro- puesta en el ámbito académico, con amplia proyección en la bibliografía especializada, a un proyecto con repercusión industrial por el que se interesaron las agencias reguladoras en materia farmacéutica. El SCB agrupa los principios activos en cuatro clases (I-IV) siendo las clase I (alta solubilidad - alta permeabilidad) y la clase III (alta solubilidad - baja permeabilidad) las que tienen interés para las bioexencio- nes. Se admite que un 50 por ciento de los fármacos comercializados en Europa en las últimas tres décadas están inclui- dos en las clases I y III. Para la OMS la bioexención debería extenderse a la clase II (baja solubilidad - alta permeabilidad) si se trata de ácidos débiles. Los excipientes son componentes inevitables en las formulaciones far- macéuticas, tanto las que incorporan fármacos innovadores como genéricos. Aunque muchos excipientes no afectan a la biodisponibilidad, algunos, como los agentes tensoactivos y osmóticos, pueden producir cambios significativos que son detectados en los estudios de bioequiva- lencia. Los excipientes pueden afectar al metabolismo presistémico (ej. inhibición CYP3A, CYP2C9, etc.) y al transporte por las bombas de eflujo (ej. inhibición de P- glicoproteína, MRP2, OATP, etc.). Surge así el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica de Excipientes (SCBE) en el cual, de forma similar al SCB, los exci- pientes son distribuidos en cuatro clases (I-IV) según su capacidad de interacción. Los incluidos en la clase I (ej. lactosa, celulosa microcristalina, povidona, etc.) son excipientes de bajo riesgo y, por tanto, su uso no plantea problemas biofarma- céuticos en las formulaciones destinadas a la vía oral. Sin embargo, las agencias reguladoras deberían implantar norma- tivas de seguridad para los excipientes incluidos en las clases II-IV del SCBE. En el desarrollo de medicamentos genéricos, el SCBE es de gran utilidad debido a su capacidad predictiva en el diseño de las formulaciones farmacéuticas para la adecuada selección de excipientes. Bioexención La bioexención permite reducir la necesidad de realizar estudios de bioequivalencia in vivo , recurriendo, con ciertas limitaciones, a variables subrogadas in vitro basándose en la solubilidad acuosa y en la permeabi- lidad definidas en el SCB. Para comparar los perfiles de disolución y establecer la bioequivalencia se recurre al factor de si- militud f2 (EMA, 2010). En los casos de alta variabilidad se recurre a otras aproximacio- nes estadísticas como el bootstrapping o la prueba de bioequivalencia «dos de un solo lado» (TOST, por sus siglas en inglés). La bioexención puede ser utilizada para demostrar la bioequivalencia entre formulaciones en las fases iniciales del desarrollo de nuevos fármacos, en las extensiones de línea de medicamentos innovadores y en el desarrollo de medica- mentos genéricos. La bioexención es de utilidad cuando los estudios farmacociné- ticos, incluidos los ensayos de bioequi- valencia, deben realizarse, por razones éticas, en pacientes y no en voluntarios sanos como ocurre, por ejemplo, con los medicamentos citotóxicos. Además, la bioequivalencia basada en la bioexención contribuye a mejorar la calidad farmacéu- tica de los medicamentos en los países en vías de desarrollo. Con este objetivo la FIP ha desarrollado guías específicas de bioexención, con preferencia para los medicamentos esenciales propuestos por la OMS, que son publicadas en el Journal of Pharmaceutical Sciences . La bioexención está limitada a formulacio- nes sólidas o suspensiones acuosas de li- beración inmediata para la administración por vía oral y con efectos sistémicos. Los fármacos con estrecho margen terapéu- tico, ciertas sales, isómeros y mezclas de isómeros son excluidos del programa de bioexenciones. En definitiva, el SCB debe ser aplicado selectivamente valorando los beneficios y también los riesgos de una posible bioexención. Hablar de bioequivalencia in vitro no es una expresión afortunada desde un punto de vista académico. Sin embargo, por razones técnicas, económicas y éticas existen motivos suficientes para apoyar a las bioexenciones en el desarrollo de medicamentos genéricos. La bioequivalencia basada en la bioexención contribuye a mejorar la calidad farmacéutica de los medicamentos en los países en vías de desarrollo NÚMERO 29 | ABRIL 2019 .. www.aeseg.es 19 nálisis a